SMARt-TB

Depuis une dizaine d’année, le monde est confronté à une augmentation spectaculaire du nombre et de la diversité des bactéries résistantes aux antibiotiques. Ce phénomène pourrait à terme mettre péril l’ensemble de notre arsenal antibiothérapeutique. La tuberculose est particulièrement concernée par l’émergence de souches multi-résistantes. Ces résistances obligent très souvent les médecins à prolonger la prise en charge des patients et à modifier le cocktail d’antibiotiques en cours de traitement, ce qui retarde d’autant plus la guérison. En outre, si les souches résistantes à tous les antibiotiques sont exceptionnelles, elles constituent une menace importante. Il y a donc aujourd’hui un réel besoin médical pour des approches thérapeutiques innovantes de lutte contre l’antibiorésistance. Le traitement de la tuberculose repose sur l’usage d’un grand nombre de pro-antibiotiques dont le pyrazinamide (PZA), et les nitro-imidazoles prétomanide et délamanide, qui présentent la particularité d’être actifs sur les bacilles dormants. Néanmoins, l’avenir du PZA est compromis par le taux élevé de souches résistantes circulantes, et malgré qu’ils ne soient encore qu’en phase d’évaluation clinique, les nitro-imidazoles présentent déjà des cas de résistance. Nos précédentes recherches ont montré qu’il est possible de restaurer chez des souches résistantes la sensibilité au pro-antibiotique éthionamide. Dans le cadre de ce nouveau projet, en utilisant un criblage phénotypique sur bactéries résistantes nous avons identifié de petites molécules appelées SMARtPZA et SMARtPRE (Small Molecules Aborting Resistance) qui permettent, en combinaison avec le PZA et le prétomanide, de lever la résistance à ces deux antibiotiques. Nos premiers résultats suggèrent que les SMARtPRE stimulent des voies alternatives de bioactivation des nitro-imidazoles. Les principaux objectifs du projet SMARt-TB sont (1) de synthétiser de puissants analogues des SMARt-hits identifiés dans nos criblages, (2) de caractériser les bases moléculaires du mode d’action des hits et des leads SMARtPZA et SMARtPRE, (3) d’identifier les mécanismes de bioactivation du PZA et des nitro-imidazoles mis en jeux au travers de ces nouvelles voies d’activation, (4) de développer des leads « drug-like » permettant d’évaluer le potentiels thérapeutique de cette approche in vivo sur des modèles de souris infectées par des souches de tuberculose résistantes au PZA ou au nitro-imidazoles. Nos objectifs à 42 mois sont donc d’identifier et de valider de nouvelles voies de bioactivation du PZA, du prétomanide, et du délamanide, et de permettre le développement de combinaisons de molécules drug-like permettant de lever la résistance à ces antituberculeux majeurs, voire même de la prévenir.